Huperzine Complex

Gammel kinesisk urt  (Huperzia serrata)  virker som Alzheimers-medikament.  Kinesiske undersøgelser peger på, at den aktive substans i  Huperzia serrata (Qian Ceng Ta), huperzin A, er en lovende ny behandling af Alzheimers sygdom. Andre undersøgelser indikerer, at huperzin A er en kraftig acetylcholin-esterasehæmmer med en fortrinlig gennemtrængningsevne i centralnervesystemet og en bemærkelsesværdig  in vivo halveringstid. To kliniske dobbeltblindundersøgelser fra Kina viser, at huperzin A er både sikkert og effektivt i en langtidsbehandling af Alzheimers sygdom. I tillæg til dets virkning som en acetylcholin-esterasehæmmer viser nye resultater, at huperzin A også har andre neuroprotektive funktioner:

Alzheimers sygdom er karakteriseret af anormaliteter og degeneration af neuronerne, hvad der afhænger af acetylcholins og acethylcholin-esterases normale aktivitet og levedygtighed. Disse celler, der er lokaliseret i den nederste del af forhjernen, er også inddraget i andre neurologiske sygdomme som Parkinsons sygdom. Huperzin A er en stærk acetylcholin-esterasehæmmer, stærkere end Tacrine, det første præparat der blev tilladt i USA mod Alzheimers, og E2020, som blev lanceret af Eisai Pharmaceuticals. 

Toksikologiske undersøgelser viser, at huperzin A ikke er toksisk, selv når det ordineres i 50-100 gange højere doser, end der kræves til behandling. Ekstraktet er aktivt i 6 timer ved en dosis på 2 mcg/kg uden bemærkelsesværdige bivirkninger.

Ved Alzheimers sygdom viste en dobbeltblindundersøgelse af over 160 patienter en signifikant forbedring målt efter Weschlers-skalaen ved doser på kun 150 mcg givet to gange daglig (3-5 mcg/kg).

Der er to vigtige karakteristika, der adskiller huperzin A fra Tacrine og E2020 og fra alle andre præparater, der er under udvikling. Huperzin A er højst specifikt for hjernens acetylcholin-esterase contra acetylcholin-esterasen alle andre steder i kroppen. Denne selektivitet menes at være ansvarlig for ekstraktets relativt lave toksicitet. Dertil har det vist sig, at de to godkendte medikamenter for Alzheimers sygdom til forskel fra huperzin A ikke binder sig til receptorer i centralnervesystemet, sådan som muscarininreceptorerne M1 og M2, hvilket kan fremkalde bivirkninger.

Varigheden af virkningen af huperzin A på 3 timer er mere end Tacrine (2 timer) og phytostigmin (30 min). I adfærdsundersøgelser af indlærings- og hukommelsesforbedring hos dyr var forskellen mellem mængderne, der var effektive for hukommelse og indlæring og den ikke-toksiske dosis (fra toksicitetsundersøgelser), 30-100 fold. Disse data understreger tydeligt, at huperzin A kan være nyttigt i behandlingen af Alzheimers sygdom med et minimum af bivirkninger.

Huperzin A er et alkaloid fra en mos,  Huperzia serrata, som har været et traditionelt lægemiddel i Kina igennem århundreder. Den rensede bestanddel er blevet brugt i Kina til behandlingen af demens i adskillige år. Acetylcholin er den vigtigste celle-til-celle substans, som findes i hjernen og vides at være vigtigt for den korrekte hukommelsesfunktion. Forskning har gennem videnskabelige eksperimenter påvist, at ren huperzin A forhindrer enzymet acetylcholin-esterase i at ødelægge neurotranmitteren acetylcholin. Personer, der lider af særlige sygdomme som demens og Alzheimers sygdom, har en acetylcholinmangel. Derfor kan huperzin A øge koncentrationerne af acetylcholin og bringe nogen lindring af sygdomssymptomer.

Acetylcholin-esterase - huperzin A complekset. Huperzin A's usædvanlige farmakologiske egenskaber åbner mulighed for, at huperzin A kan bruges i den symptomatiske behandling af sygdomme, som man mener er forbundet med cholinergin-insufficiens. Især er der vægtigt bevismateriale om, at acetylcholin spiller en rolle i indlærings- og hukommelsesprocessen, og cholinergin-hypotesen postulerer, at en cholinergin-mangel ved Alzheimers sygdom kan lindres af cholinesterasehæmmere. Selv om en acetylcholin-esterasehæmmer, Tacrine, er blevet tilladt til brug for patienter med Alzheimers sygdom, og andre er under klinisk vurdering, så er eksistensen af en naturlig acetylcholin-esterasehæmmer sammen med dens farmakologiske egenskaber og relativt lave toksicitet en særdeles lovende kandidat i behandlingen af Alzheimers. Undersøgelser af forsøgsdyr afslører en signifikant stigning i indlæringen, og kliniske undersøgelser i Kina har fastslået huperzin A's sikkerhed og leveret foreløbigt bevis for signifikante virkninger på patienter med demens- og hukommelsesproblemer. Det blev for nylig blevet påvist, at huperzin A sænker den neuronale celledød forårsaget af glutamat, især i primære kulturer fra hippocampus og cerebellum i rottefostre. Dets dobbelte farmakologisk virkning lader formode, at huperzin A kan være et unikt og vigtigt medikament i behandlingen af Alzheimers-patienter, da det både kan hæve reducerede acetylcholin-esterase-niveauer i hjernen og sænke den neurale celledød.

Virkemekanisme.  En undersøgelse ved Weizmann Instituttet i Israel viste, at huperzin A blokerer et hjerneenzym, som er involveret i Alzheimers sygdom. I undersøgelsen, der blev offentliggjort i  Nature Structural Biology, fandt videnskabsfolkene 3-D-strukturen af et kompleks fra den naturlige substans huperzin A og hjerneenzymet acetylcholin-esterase. Strukturen opviser en fortrinlig pasnøjagtighed for huperzin A til enzymet, hvad der kunne være et muligt udgangspunkt for en helt ny generation af Alzheimers-medikamenter med forbedret virkning. "Det er, som om denne naturlige forbindelse udelukkende er blevet skabt for at binde sig til acetylcholin-esterase (og således at bevirke det bedst mulige)", siger undersøgelsesleder prof. Joel Sussmann.

Undersøgelsen blev gennemført af Mia Raves sammen med krystallografen dr. Michael Harel og professorerne Joel Sussmann og Israel Silman. De arbejdede snævert sammen med den (medicinske) kemiker prof. Alan Kozikowski (Georgetown University i Washington D.C.), der som den første syntetiserede huperzin A, samt med kemikeren dr. Yuan Ping Pang (Mayo Clinic, Jackonville, Florida), som havde formuleret teoretiske forudsigelser om huperzin A-acetylcholin-esterase vekselvirkningen.

Undersøgelsen - gennemført med røntgenstrukturanalyse - viser meget præcist, hvorledes enzymet blokeres af huperzin A. Huperzin A smutter ind i enzymets aktive lomme (active site), hvor acetylcholin ødelægges og falder til ro dér, hvor det holdes af meget svage kemiske forbindelser. Således bliver enzymets "hexelmaskine" sat ud af kraft, og dermed består der ikke længere nogen fare for acetylcholin. Ifølge neurokemikeren prof. Silman "betyder en sådan specifik binding, at huperzin A også i ringe doser kan være et virksomt middel, hvortil kommer den ringe risiko for bivirkninger". Denne risiko er under alle omstændigheder relativt lille, da man ikke anser huperzin A for toksisk. Videnskabsfolkene arbejder med acetylcholin-krystaller af bedste kvalitet, som udvindes af vævet fra det elektriske organ i torpedo-fisken, en af de reneste kilder for dette enzym. Da aminosyresekvensen af menneske- og torpedo-acetylcholin-esterase ligner hinanden meget, regnes torpedo-strukturen for en god model for det menneskelige enzym. Torpedo-krystallerne blev behandlet med huperzin A og udsat for en stærk røntgenstråle. Af det målte bøjningsmønster blev der frembragt et 3-D-computerbillede af acetylcholin-esterase-huperzin A.

Referencer: 
Zhou G.C., Zhu D. Y.: Synthesis of 5-substituted analogues of huperzine A. Bioorg Med Chem Lett. 2000 Sep 18;10(18):2055-7. 
Zhang H. Y., Tang X.C.: Huperzine B, a novel acetylcholinesterase inhibitor, attenuates hydrogen peroxide induced injury in PC12 cells. Neurosci Lett. 2000 Sep 29;292(1):41-4. 
Xiao X. Q., Wang R., Tang X. C.: Huperzine A and tacrine attenuate beta-amyloid peptide-induced oxidative injury. J Neurosci Res. 2000 Sep 1;61(5):564-569. 
Carlier PR, Du DM, Han YF, Liu J, Perola E, Williams ID, Pang YP: Dimerization of an Inactive Fragment of Huperzine A Produces a Drug with Twice the Potency of the Natural Product This work was supported by the Research Grants Council of Hong Kong (HKUST6156/97M), the Biotechnology Research Institute (HKUST), the Mayo Foundation, and the Istituto Pasteur Fondazione Cenci Bolognetti (E.P.). Angew Chem Int Ed Engl. 2000 May 15;39(10):1775-1777.
Wang L. M., Han Y.F., Tang X. C.: Huperzine A improves cognitive deficits caused by chronic cerebral hypoperfusion in rats. Eur J Pharmacol. 2000 Jun 9;398(1):65-72. 
Xiao X. Q., Wang R., Han Y. F., Tang X. C.: Protective effects of huperzine A on beta-amyloid(25-35) induced oxidative injury in rat pheochromocytoma cells. Neurosci Lett. 2000 Jun 9;286(3):155-8. 
Sun Q. Q., Xu S. S., Pan J. L., Guo H. M., Cao W. Q.: Huperzine-A capsules enhance memory and learning performance in 34 pairs of matched adolescent students. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1999 Jul;20(7):601-3. 
Xu S. S., Cai Z. Y., Qu Z. W., Yang R. M., Cai Y. L., Wang G. Q., Su X. Q., Zhong X. S., Cheng R. Y., Xu W. A., Li J. X., Feng B.: Huperzine-A in capsules and tablets for treating patients with Alzheimer disease. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1999 Jun;20(6):486-90. 
Pepping J.: Huperzine A. Am J Health Syst Pharm. 2000 Mar 15;57(6):530, 533-4. 
Mazurek A. A.: Treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2000 Mar 16;342(11):821. 
Lallement G.: Pretreatment of organophosphate poisoning: potential interests of huperzine A. Ann Pharm Fr. 2000 Jan;58(1):13-7.
Ricordel I., Meunier J.: Chemical weapons: antidotes. View about the real means, perspectives. Ann Pharm Fr. 2000 Jan;58(1):5-12. 
Koellner G., Kryger G., Millard C. B., Silman I., Sussman J. L., Steiner T.: Active-site gorge and buried water molecules in crystal structures of acetylcholinesterase from Torpedo californica.. J Mol Biol. 2000 Feb 18;296(2):713-35. 
Camps P., Cusack B. Mallender W.D., El Achab R. E., Morral J., Munoz-Torrero D., Rosenberry T. L.: Huprine X is a novel high-affinity inhibitor of acetylcholinesterase that is of interest for treatment of Alzheimer's disease. Mol Pharmacol. 2000 Feb;57(2):409-17. 
Bai D. L., Tang X. C., He X. C.: Huperzine A, a potential therapeutic agent for treatment of Alzheimer's disease. Curr Med Chem. 2000 Mar;7(3):355-74. 
Kaur J., Zhang M. Q.: Molecular modelling and QSAR of reversible acetylcholines-terase inhibitors. Curr Med Chem. 2000 Mar;7(3):273-94.
Zeng F., Jiang H., Zhai Y., Zhang H., Chen K., J. R.: Synthesis and acetylcholinesterase inhibitory activity of huperzine A-E2020 combined compound. Bioorg Med Chem Lett. 1999 Dec 6;9(23):3279-84. 
Barril X., Orozco M., Luque F.: Predicting relative binding free energies of tacrine-huperzine A hybrids as inhibitors of acetylcholinesterase. J Med Chem. 1999 Dec 16;42(25):5110-9. 
Ye L., Qiao J. T.: Suppressive action produced by beta-amyloid peptide fragment 31-35 on long-term potentiation in rat hippocampus is N-methyl-D-aspartate receptor-independent: it's offset by (-)huperzine A. Neurosci Lett. 1999 Nov 19;275(3):187-90. 
Xiao X. Q., Yang J. W., Tang X. CHuperzine A protects rat pheochromocytoma cells against hydrogen peroxide-induced injury. Neurosci Lett. 1999 Nov 12;275(2):73-6.